ABSTRACT

The cancer stem cell hypothesis states that cancer growth is propelled by a relatively small number of cancer stem cells (CSCs). These CSCs have been shown to play a crucial role in the growth and recurrence of many tumor types. The possibility that their elimination becomes an efficient cancer control procedure has even led to new therapeutic paradigms. On the other hand, from their early stages, most solid tumors grow in stressed environments. The stress field impacts on tumor evolution, and it is likely to affect different cancer cell populations in different ways. It is therefore of great interest to determine the nature and strength of the interactions between CSCs and differentiated tumor cells and how these interactions are affected by the mechanical properties of the environment. We have developed a two-population mathematical model suitable to describe the initial stages of cancer growth and applied it to extract information from three different experiments. Two of these experiments involve tumorspheres (spheroids resulting from the proliferation of a single CSC). In these cases, the model validates the concept of CSC niche (the microenvironment responsible for signals that stimulate or inhibit CSC growth), shows that interspecific interactions stimulate growth, while intraspecific interactions are generally inhibitory, and indicates how substrate hardness modifies growth. In the third experiment analyzed, where stress-induced growth suppression was measured in multicellular tumor spheroids, we were able to reconstruct the (unobserved) CSC fraction and found that medium rigidity eventually forces all cell interactions to be competitive. We find that, under adverse environmental conditions the CSC fraction always remains nonzero. This lends support to the hypothesis of the existence of the niche as a regulatory maintenance mechanism whose understanding will be crucial to the development of a successful therapy based on CSC elimination.

RESUMEN

La hipótesis de las células madre cancerosas afirma que el crecimiento del cáncer es promovido por un número relativamente pequeño de células madre cancerosas (CSCs). Se ha demostrado que estas CSC juegan un papel crucial en el crecimiento y recurrencia de muchos tipos de tumores. La posibilidad de que su eliminación se transforme en un procedimiento eficiente para el control del cáncer ha conducido a nuevos paradigmas terapéuticos. Por otra parte, a partir de sus etapas iniciales la mayoría de los tumores sólidos crecen en ambientes sujetos a tensiones mecánicas. El campo de tensiones afecta a la evolución del tumor y es probable que afecte en forma diferente a las distintas poblaciones celulares. Es entonces de gran interés determinar la naturaleza e intensidad de las interacciones entre las CSC y las células cancerosas diferenciadas del tumor y cómo estas interacciones son influidas por las propiedades mecánicas del ambiente. Hemos desarrollado un modelo matemático de dos poblaciones, adecuado para describir las etapas iniciales del crecimiento del cáncer y lo hemos aplicado para obtener información a partir de tres experimentos diferentes. Dos de estos experimentos fueron realizados con tumoresferas (esferoides que resultan de la proliferación de una sola CSC). En estos casos, el modelo valida el concepto de nicho: el microambiente responsable por las señales que estimulan o inhiben la reproducción de las CSC, muestra que las interacciones interespecíficas estimulan el crecimiento, mientras que las interacciones intraespecíficas son generalmente inhibitorias, e indica cómo la rigidez del substrato modifica el crecimiento. En el tercer experimento que analizamos, en el que fue medido cómo la presión aplicada suprime el crecimiento de esferoides multicelulares, pudimos reconstruir la fracción de CSC (que no había sido medida) y encontramos que la rigidez del medio eventualmente hace que todas las interacciones intercelulares sean competitivas. Encontramos también que bajo condiciones ambientales adversas la fracción de CSC siempre es no nula. Estos resultados apoyan la hipótesis de la existencia del nicho como mecanismo de mantenimiento regulatorio cuya dilucidación es esencial para el desarrollo de una terapia exitosa basada en la eliminación de las CSC.