ABSTRACT

Cells are exposed to mechanical stresses, whether through external forces that are applied to tissues or endogenous forces that are generated within the active cytoskeleton. The differences in the stimuli are sensed by cells and controlled by a network of focal adhesion proteins that regulate signaling pathways and determine cellular responses including cell motility, proliferation, and cell differentiation (cell fate). Together the ability of cells to sense and respond to mechanical stimuli governed by mechanosensors and mechanosignaling proteins can be termed mechanotransduction. Whilst there is intense ongoing research on specific pathways involved in mechanoresponse mechanisms, the experiments alone can only give a global overview of dynamic parameters for the interaction of proteins. The focal adhesion pathway is a complex network and the use of stochastic mathematical algorithms can be an efficient tool to expand and explore this network by building and solving a regulatory interaction map. Exploring the predicted interaction networks can suggest new directions for future experimental research and provide cross-species predictions for efficient interaction mapping. Here we aim to describe the network representing a subset of proteins associated with focal adhesion using the stochastic model Chemical Master Equation and shed further light on how the dynamic of these proteins can directs cell behavior and responses. Our results showed that our model is able to describe the experimental interactions. In addition, it is able to model the temporal cascade of events related to responses to mechanical stimuli and showed different dynamical behaviors based on the kinetic parameters.

RESUMEN

Las células están expuestas a tensiones mecánicas, ya sea a través de fuerzas externas aplicadas a los tejidos o fuerzas endógenas generadas dentro del citoesqueleto activo. Las diferencias en los estímulos son percibidas por las células y controladas por una red de proteínas de adhesión focal que regulan las vías de señalización y determinan respuestas celulares, incluida la movilidad celular, la proliferación y la diferenciación celular (destino celular). En conjunto, la capacidad de las células para percibir y responder a estímulos mecánicos, gobernada por mecanosensores y proteínas de señalización mecánica, puede denominarse mecanotransducción. Si bien hay una intensa investigación en curso sobre las vías específicas involucradas en los mecanismos de respuesta mecánica, los experimentos por sí solos solo pueden proporcionar una visión general de los parámetros dinámicos para la interacción de las proteínas. La vía de adhesión focal es una red compleja y el uso de algoritmos matemáticos estocásticos puede ser una herramienta eficiente para expandir y explorar esta red mediante la construcción y resolución de un mapa de interacción reguladora. La exploración de las redes de interacción predichas puede sugerir nuevas direcciones para futuras investigaciones experimentales y proporcionar predicciones entre especies para mapeos de interacción eficientes. Aquí nuestro objetivo es describir la red que representa un subconjunto de proteínas asociadas a la adhesión focal utilizando el modelo estocástico de la Ecuación Maestra Química y arrojar más luz sobre cómo la dinámica de estas proteínas puede dirigir el comportamiento y las respuestas celulares. Nuestros resultados mostraron que nuestro modelo es capaz de describir las interacciones experimentales. Además, puede modelar la cascada temporal de eventos relacionados con respuestas a estímulos mecánicos y mostró diferentes comportamientos dinámicos basados en los parámetros cinéticos.